שימוש בהורמונים בגיל המעבר: סקירה מקיפה מבוססת ראיות

1. מבוא לגיל המעבר וטיפול הורמונלי

חלק זה יספק הקשר פיזיולוגי של גיל המעבר ויציג את הטיפול ההורמונלי בגיל המעבר (MHT), שבעבר נקרא טיפול הורמונלי חלופי (HRT), כהתערבות משמעותית בניהול תסמיניו.

 

1.1. הגדרת גיל המעבר והשפעתו הפיזיולוגית

גיל המעבר הוא אירוע פיזיולוגי טבעי אצל נשים, המתרחש בדרך כלל בגיל ממוצע של 51 שנים. הוא מאופיין באובדן ייצור הורמוני מין בשחלות עקב דלדול זקיקי השחלה הראשוניים.1 תהליך זה מוביל לירידה ברמות האסטרוגן, שיכולה להיות תוצאה של הפחתה הדרגתית בתפקוד השחלות עקב גיל המעבר הטבעי, או התערבות רפואית כמו כריתת שחלות דו-צדדית או טיפול אנדוקריני.3 גיל המעבר יכול להיגרם גם באופן רפואי או כירורגי, למשל, כתוצאה מטיפול בסרטן השד.3

החוויה של גיל המעבר היא אינדיבידואלית ביותר; בעוד ש-10-40% מהנשים עשויות שלא לחוות תסמינים כלל, הרוב מדווחות על שילוב של תסמינים הכוללים גלי חום והזעות לילה (המכונים יחד תסמינים וזומוטוריים או VMS), נדודי שינה, חרדה, דיכאון, ירידה בריכוז ויובש בנרתיק.1 תסמינים וזומוטוריים משפיעים על עד 80% מהנשים, כאשר למעלה משליש (38%) מתארות אותם כבינוניים עד חמורים בגיל 50.4 תסמינים אלו יכולים להשפיע באופן משמעותי על בריאות האישה, איכות חייה, שינה ופרודוקטיביות בעבודה.1

השונות הרחבה בתסמיני גיל המעבר, החל מחוסר תסמינים ועד למצב משתק בחומרתו, מהווה נושא מרכזי. הדגש העקבי על שונות זו במקורות רבים מצביע על כך שגיל המעבר אינו מצב אחיד הדורש התערבות אוניברסלית. הדיון ב"רפואת יתר" (overmedicalisation) בהקשר זה 4 מחזק את ההבנה שגישה רפואית כללית אינה מתאימה לכל אישה. משמעות הדבר היא שהשונות הזו מדגישה את החשיבות העליונה של הערכה אישית של המטופלת ואסטרטגיות טיפול מותאמות אישית. קווים מנחים קליניים והחלטות טיפוליות חייבים להיות גמישים מספיק כדי להתאים למגוון רחב של פרופילי תסמינים, העדפות אישיות ומצב בריאותי כללי. זה מדגיש שטיפול הורמונלי בגיל המעבר הוא התערבות ממוקדת לתסמינים מטרידים, ולא טיפול גורף לשלב חיים טבעי.

1.2. סקירה כללית של טיפול הורמונלי בגיל המעבר (MHT/HRT)

טיפול הורמונלי בגיל המעבר (MHT), שבעבר נקרא טיפול הורמונלי חלופי (HRT), כולל מתן הורמונים נשיים, בעיקר אסטרוגן, כדי להחליף את מה שהגוף אינו מייצר עוד לאחר גיל המעבר.1 עבור נשים עם רחם שלם, אסטרוגן משולב בדרך כלל עם פרוגסטוגן (קבוצת תרופות דמויות פרוגסטרון) כדי להגן על רירית הרחם ולהפחית את הסיכון להתעבות רירית הרחם וסרטן.1 MHT משמש בעיקר לטיפול בתסמיני גיל המעבר נפוצים ומטרידים, כגון גלי חום ואי נוחות בנרתיק.5

המעבר במינוח מ"טיפול הורמונלי חלופי" ל"טיפול הורמונלי בגיל המעבר" 5, בשילוב עם דיונים על "הייפ תקשורתי ובלבול" 2 ואזהרות מפני "רפואת יתר" 4, מצביע על מאמץ מכוון למסגר מחדש את ההבנה הציבורית והרפואית של טיפול זה. המונח "החלפה" מרמז על חוסר שיש למלא, בעוד ש"טיפול הורמונלי בגיל המעבר" מרמז על התערבות טיפולית לתסמינים ספציפיים במהלך גיל המעבר. שינוי זה במינוח משקף הבנה ניואנסית יותר של גיל המעבר כשלב חיים ולא רק כחוסר. הוא מצביע על מעבר לכיוון ראיית MHT כטיפול סימפטומטי ולא כאסטרטגיה אוניברסלית לשמירה על הבריאות. מסגור מחדש זה גם מדגיש את השפעת הנרטיבים החברתיים והאינטרסים המסחריים על הפרקטיקה הרפואית, ומדגיש את הצורך של ספקי שירותי הבריאות לספק מידע מדויק, חסר פניות ומבוסס ראיות כדי להתמודד עם הטעיות אפשריות.

2. סוגים ופורמולציות של טיפול הורמונלי

חלק זה יפרט את הצורות השונות של MHT, תוך שימת דגש על ההבדלים הקריטיים בין תכשירים מוסדרים לבלתי מוסדרים.

2.1. טיפול אסטרוגני סיסטמי לעומת מקומי

טיפול אסטרוגני סיסטמי: ניתן באמצעות כדורים, מדבקות עוריות, טבעות, ג'לים, קרמים או תרסיסים. פורמולציות אלו מביאות לספיגה סיסטמית גבוהה יותר של אסטרוגן ומשמשות לטיפול במגוון רחב של תסמיני גיל המעבר המשפיעים על כל הגוף.5

טיפול אסטרוגני וגינלי במינון נמוך: זמין כקרמים, טבליות או טבעות. פורמולציות אלו מספקות מינונים נמוכים יותר של אסטרוגן, עם ספיגה סיסטמית מינימלית, מה שהופך אותן מתאימות בעיקר לטיפול בתסמינים וגינליים ושתן מקומיים של גיל המעבר.5

ההבחנה הברורה בין טיפולים אסטרוגניים סיסטמיים למקומיים 5 קשורה ישירות לסוג ולמידת התסמינים המטופלים. טיפול סיסטמי מטפל בתסמינים נרחבים כמו גלי חום, בעוד שטיפול מקומי מכוון ספציפית לתסמינים גניטואורינריים. זהו עיקרון יסודי בפרמקולוגיה: שימוש בדרך הישירה ביותר והפחות משפיעה סיסטמית לבעיות מקומיות. הבחנה זו חיונית לאופטימיזציה של יעילות הטיפול תוך מזעור תופעות לוואי סיסטמיות אפשריות. היא מחזקת את העיקרון הקליני של שימוש במינון היעיל הנמוך ביותר ובדרך המתן המתאימה ביותר, תוך התאמת הטיפול במדויק לתסמינים העיקריים של המטופלת.

2.2. טיפול באסטרוגן בלבד לעומת טיפול משולב באסטרוגן-פרוגסטוגן

טיפול משולב באסטרוגן-פרוגסטוגן (EPT): משטר זה, המורכב מאסטרוגן יחד עם פרוגסטוגן, נרשם לנשים שעדיין יש להן רחם. מטרתו היא למנוע התעבות של רירית הרחם (היפרפלזיה אנדומטריאלית) ולהפחית את הסיכון לסרטן רירית הרחם, שיכול להיגרם על ידי אסטרוגן לא מאוזן.1

טיפול באסטרוגן בלבד (ET): מתאים לנשים שעברו כריתת רחם, מכיוון שהן אינן זקוקות להגנה אנדומטריאלית.5

טיבולון: סטרואיד סינתטי דרך הפה בעל פעילות אסטרוגנית, אנדרוגנית ופרוגסטוגנית, שיכול לשמש גם כ-HRT.1

ההדגשה החוזרת והעקבית במקורות רבים 1 על הצורך בפרוגסטוגן עבור נשים עם רחם שלם בעת נטילת אסטרוגן היא עיקרון בטיחותי קריטי. זהו קשר ישיר של סיבה ותוצאה: אסטרוגן ללא פרוגסטוגן מוביל לשגשוג אנדומטריאלי, המגביר את הסיכון לסרטן; פרוגסטוגן מנטרל זאת. הדבר מדגיש פרוטוקול בטיחותי יסודי במתן MHT. על הקלינאים להעריך בקפדנות את מצב כריתת הרחם של האישה לפני תחילת MHT כדי להבטיח הגנה אנדומטריאלית מתאימה. אי עמידה בכך עלולה להוביל לתוצאות שליליות חמורות, במיוחד סרטן רירית הרחם.

2.3. הבנת הורמונים "זהים לגוף", "ביו-זהים מורכבים" ו"סינתטיים"

HRT זהה לגוף (Regulated Bioidentical HRT – rBHRT): תכשירים אלו מכילים הורמונים זהים כימית במבנה לאלו המיוצרים באופן טבעי על ידי גוף האדם (לדוגמה, אסטרדיול, פרוגסטרון מיקרוני). הם לרוב ממקור צמחי אך עוברים עיבוד פרמצבטי. חשוב לציין, אלו תכשירים מוסדרים, נבדקים לאיכות ובטיחות, וזמינים במרשם.9 צורות מסוימות, כמו פרוגסטרון מיקרוני, נחשבות לבטוחות יותר מגרסאות סינתטיות.13

HRT ביו-זהה מורכב (cBHRT): אלו תערובות הורמונליות מותאמות אישית המוכנות על ידי בתי מרקחת לריכוזים מותאמים אישית, לעיתים קרובות בהתבסס על בדיקות דם או רוק לא מוכחות. הם אינם מוסדרים על ידי גופים כמו ה-FDA, ובטיחותם, טוהרם ויעילותם אינם ודאיים כלל. הסיכונים כוללים מינונים לא אמינים (יתר או חסר מינון), נוכחות זיהומים וחוסר נתונים מדעיים על יעילות.5 רמות הורמונים ברוק אינן משקפות באופן מהימן את הרמות בדם או מתאימות לתסמיני גיל המעבר.17 ארגונים רפואיים ממליצים בחום להימנע משימוש בהם.5

הורמונים סינתטיים: אלו תכשירים הורמונליים מיוצרים על ידי האדם, שחלקם נחקרו היטב, מוסדרים ומאושרים על ידי רשויות הבריאות.15

המידע 5 מציג אזהרה חמורה ועקבית נגד "הורמונים ביו-זהים מורכבים" בשל אופיים הבלתי מוסדר, יעילותם הבלתי מוכחת וסיכוני בטיחות פוטנציאליים. זאת בניגוד מוחלט להורמונים "זהים לגוף", שהם מוצרים פרמצבטיים מוסדרים. ההדגשה החוזרת על "רגולציה" ו"ראיות" היא נושא מרכזי. הבחנה זו חיונית לבטיחות המטופל ולקבלת החלטות מושכלת. על ספקי שירותי הבריאות מוטלת חובה מקצועית ואתית לחנך מטופלות לגבי הסיכונים המשמעותיים הקשורים למוצרים מורכבים בלתי מוסדרים ולדגול בשימוש באפשרויות MHT מאושרות על ידי ה-FDA או מוסדרות באופן דומה. הטענה השיווקית של "טבעי" אינה שווה ל"בטוח" או "יעיל" 15, ומידע שגוי זה עלול להוביל לתוצאות בריאותיות שליליות.

טבלה 1: סוגים ופורמולציות עיקריים של טיפול הורמונלי בגיל המעבר

סוג/קטגוריה	הורמונים מעורבים	דרכי מתן נפוצות	אינדיקציות עיקריות	שיקולי בטיחות עיקריים
טיפול אסטרוגני סיסטמי (ET)	אסטרדיול, אסטרוגנים מצומדים (CEEs)	כדורים דרך הפה, מדבקות טרנסדרמליות, ג'לים, תרסיסים, טבעות	תסמינים וזומוטוריים נרחבים (גלי חום, הזעות לילה), מניעת איבוד עצם, תסמינים סיסטמיים אחרים	דורש פרוגסטוגן אם הרחם שלם; סיכונים סיסטמיים פוטנציאליים (ראה סעיף 4)
טיפול משולב אסטרוגן-פרוגסטוגן (EPT)	אסטרוגן (כנ"ל) + פרוגסטוגן (פרוגסטרון מיקרוני, מדרוקסיפרוגסטרון אצטט, נוראתיסטרון וכו')	כדורים דרך הפה, מדבקות טרנסדרמליות	תסמינים וזומוטוריים נרחבים, מניעת איבוד עצם, לנשים עם רחם שלם	פרוגסטוגן מגן על רירית הרחם מפני היפרפלזיה/סרטן; לפרוגסטוגנים ספציפיים עשויים להיות פרופילי סיכון שונים (לדוגמה, סרטן שד, VTE)
טיפול אסטרוגני וגינלי במינון נמוך	אסטרדיול, אסטרוגנים מצומדים	קרמים וגינליים, טבליות, טבעות	תסמינים מקומיים של תסמונת גניטואורינרית של גיל המעבר (GSM) (יובש, כאב ביחסי מין, דחיפות במתן שתן)	ספיגה סיסטמית מינימלית; הגנה אנדומטריאלית בדרך כלל אינה נדרשת בשל המינון הנמוך
אסטרוגנים מצומדים + באזדוקסיפן (SERM)	אסטרוגנים מצומדים + באזדוקסיפן (SERM)	כדורים דרך הפה	VMS, מניעת איבוד עצם, לנשים עם רחם שלם (באזדוקסיפן מספק הגנה אנדומטריאלית)	SERM פועל כאגוניסט/אנטגוניסט לאסטרוגן; פרופיל סיכון ספציפי עשוי להיות שונה מ-EPT מסורתי
טיבולון	סטרואיד סינתטי בעל פעילות אסטרוגנית, אנדרוגנית, פרוגסטוגנית	כדורים דרך הפה	VMS, מניעת איבוד עצם	פחות ידוע על סיכונים/יתרונות בהשוואה ל-HRT מסורתי; לא מומלץ עם היסטוריה של סרטן שד
הורמונים ביו-זהים מורכבים	תערובות מותאמות אישית (לדוגמה, אסטרוגנים שונים, פרוגסטרון, טסטוסטרון)	לכסניות, קרמים	טיפול "מותאם אישית" לכאורה לתסמינים שונים	לא מומלץ: לא מוסדר, יעילות לא מוכחת, טוהר/מינון לא ודאיים, פוטנציאל לנזק חמור (לדוגמה, סרטן רירית הרחם אם הפרוגסטרון אינו מספיק)

3. יתרונות הטיפול ההורמונלי: סקירה מבוססת ראיות

חלק זה יספק סקירה מפורטת ומבוססת ראיות של היתרונות המוכחים של MHT על פני תסמיני גיל המעבר שונים ותוצאות בריאותיות ארוכות טווח.

3.1. הקלה על תסמינים וזומוטוריים (גלי חום, הזעות לילה)

טיפול אסטרוגני סיסטמי מזוהה באופן עקבי כטיפול היעיל ביותר לגלי חום והזעות לילה בינוניים עד חמורים (VMS).1 MHT יכול להפחית את תדירות ה-VMS בעד 80%.2 סוכנים לא-הורמונליים חדשים יותר, כגון פזולינטנט (אנטגוניסט לקולטן נוירוקינין 3), מדגימים גם הם יעילות מהירה בניהול VMS 4, ומציעים חלופה חשובה.

ההצהרה החוזרת ונשנית כי MHT הוא הטיפול "היעיל ביותר" עבור VMS 1 מבססת את יתרונו העיקרי. עם זאת, הדיון המקביל על סוכנים לא-הורמונליים חדשים כמו פזולינטנט 4 מצביע על התפתחות משמעותית בנוף הטיפולי. אין מדובר רק ביעילות של MHT, אלא גם באופן שבו תפקידו משלים על ידי אפשרויות חדשות. משמעות הדבר היא שבעוד MHT נשאר יעיל ביותר עבור VMS, הופעת חלופות לא-הורמונליות מבוססות ראיות מספקת אפשרויות חיוניות לנשים שיש להן התוויות נגד ל-MHT או המעדיפות לא להשתמש בהורמונים. זה מאפשר גישה מותאמת אישית יותר לניהול תסמינים, ומבטיח טיפול יעיל זמין על פני קשת רחבה יותר של מטופלות.

3.2. ניהול תסמונת גניטואורינרית של גיל המעבר (GSM)

טיפול אסטרוגני מקל ביעילות על תסמינים וגינליים של גיל המעבר, כולל יובש, גירוד, צריבה וכאב במהלך יחסי מין.5 הוא יכול גם לשפר תסמיני שלפוחית השתן כגון השתנה תכופה, דחיפות חזקה במתן שתן, דליפה, צריבה וזיהומים חוזרים בדרכי השתן.5 טיפול אסטרוגני וגינלי במינון נמוך מומלץ ספציפית לתסמיני GSM שאינם מוקלים מספיק על ידי טיפולים ללא מרשם, שכן הוא מספק הקלה מקומית עם ספיגה סיסטמית מינימלית.5

ההמלצה העקבית על אסטרוגן וגינלי במינון נמוך עבור GSM 5 מדגישה אסטרטגיה קלינית ברורה. בניגוד ל-VMS הדורשים טיפול סיסטמי, GSM ניתן לניהול יעיל באופן מקומי, תוך מזעור חשיפה הורמונלית כוללת. זוהי יישום ישיר של העיקרון "המינון הנמוך ביותר, משך הזמן הקצר ביותר".1 גישה זו מייעלת את פרופיל הסיכון-תועלת עבור נשים שתסמיניהן המטרידים העיקריים הם גניטואורינריים. היא מצביעה על כך שלא כל תסמיני גיל המעבר מחייבים טיפול הורמונלי סיסטמי, ומאפשרת התערבויות ממוקדות ובטוחות יותר במידת הצורך.

3.3. בריאות העצם ומניעת אוסטאופורוזיס

טיפול אסטרוגני סיסטמי יעיל בהגנה מפני איבוד עצם (אוסטאופורוזיס) ומפחית באופן משמעותי את הסיכון לשברים, כולל שברים בחוליות ובצוואר הירך.1 טיפול MHT משולב באסטרוגן ובפרוגסטרון יעיל יותר מטיפול באסטרוגן בלבד לשמירה על צפיפות מינרלית של העצם (BMD).9 MHT נחשב לטיפול קו ראשון מתאים לנשים לאחר גיל המעבר בסיכון מוגבר לשברים.12 שילוב MHT עם פעילות גופנית מובנית מודגש כאסטרטגיה היעילה ביותר לשיפור BMD אצל נשים בגיל המעבר.9 פעילות גופנית אופטימלית כוללת אימוני התנגדות בעצימות בינונית עד גבוהה ופעילויות בעלות עומס (impact activities).9

מקורות רבים 1 מאשרים בעקביות את יעילותו החזקה של MHT במניעת איבוד עצם ושברים. התובנה הנוספת והחשובה היא ההשפעה הסינרגטית של שילוב MHT עם פעילות גופנית מובנית.9 אין מדובר רק בהשפעה הישירה של MHT, אלא באופן שבו הוא משתלב באסטרטגיית בריאות הוליסטית. בעוד MHT הוא כלי פרמקולוגי רב עוצמה למניעת אוסטאופורוזיס, הוא יעיל ביותר כאשר הוא משולב בתוכנית ניהול מקיפה הכוללת התערבויות באורח חיים. הדבר מדגיש כי בריאות עצם אופטימלית בגיל המעבר דורשת גישה רב-גונית, המשלבת תמיכה הורמונלית עם עומס מכני מפעילות גופנית. עבור נשים שהדאגה העיקרית שלהן היא בריאות העצם, MHT מציע יתרונות משמעותיים, במיוחד אם טיפולים אחרים לאוסטאופורוזיס אינם מתאימים.

3.4. השפעה על שינה ומצב רוח

MHT עשוי להוביל לשיפורים משמעותיים בהפרעות שינה ושינויים במצב הרוח.1 שיפורים אלו הם לרוב תועלת משנית הנובעת מהפחתה יעילה של תסמינים ראשוניים כמו גלי חום והזעות לילה.4

בעוד שהמידע 1 מצביע על השפעה חיובית של MHT על שינה ומצב רוח, 4 מבהיר במפורש כי זוהי לרוב תוצאה של טיפול ב-VMS. זה מצביע על קשר סיבתי עקיף. על קלינאים להבין כי המנגנון העיקרי של MHT לשיפור שינה ומצב רוח הוא לרוב באמצעות הקלה על VMS מטרידים. אם הפרעות שינה או מצב רוח הן הדאגות העיקריות או המתמשכות של המטופלת, ו-VMS קלים או נעדרים, יש לשקול התערבויות ממוקדות אחרות כגון טיפול קוגניטיבי התנהגותי (CBT) או תרופות לא-הורמונליות ספציפיות למצב רוח/שינה.1

3.5. בריאות לב וכלי דם: יתרונות, סיכונים והשערת התזמון

יתרונות: MHT הוכח כמשפר הרחבת עורקים בתיווך זרימה (FMD), אינדיקטור לבריאות כלי הדם.22 התחלה מוקדמת של MHT (בתוך 10 שנים לאחר גיל המעבר או לפני גיל 60) קשורה לתדירות נמוכה יותר של מוות מכל סיבה ואירועים קרדיווסקולריים.5

סיכונים: למרות יתרונות פוטנציאליים עם התחלה מוקדמת, MHT מגביר באופן עקבי את הסיכון לשבץ מוחי ופקקת ורידים (VTE).2 סיכון מוגבר זה לשבץ מוחי ו-VTE אינו מופחת גם עם התחלה מוקדמת של MHT.22

השערת התזמון: יחס התועלת-סיכון הכולל לתוצאות קרדיווסקולריות חיובי יותר כאשר MHT מתחיל אצל נשים מתחת לגיל 60 או בתוך 10 שנים מתחילת גיל המעבר.5 לעומת זאת, התחלת MHT יותר מ-10 שנים לאחר תחילת גיל המעבר או לאחר גיל 60 קשורה ליחס תועלת-סיכון פחות חיובי, עם סיכונים אבסולוטיים גדולים יותר למחלת לב כלילית, שבץ מוחי, פקקת ורידים ודמנציה.5

סקירות שיטתיות איכותיות 21 תומכות בעקביות ב"השערת התזמון" לגבי יתרונות קרדיווסקולריים, ומראות ירידה בתמותה מכל סיבה ואירועים קרדיווסקולריים עם התחלה מוקדמת של MHT. עם זאת, אותם מקורות מדווחים באופן עקבי על סיכון מוגבר לשבץ מוחי ו-VTE ללא קשר למועד התחלת MHT. זה מציג פרופיל סיכון-תועלת מורכב ודו-צדדי שאינו ברור מיד מקריאה שטחית. MHT אינו נחשב לאסטרטגיה ראשונית למניעת מחלות לב וכלי דם, במיוחד עבור נשים מבוגרות או כאלה שעברו זמן רב את גיל המעבר. בעוד שהתחלה מוקדמת עשויה להציע הגנה קרדיווסקולרית מסוימת, הסיכון המתמשך והבלתי ניתן להפחתה לשבץ מוחי ו-VTE מחייב בחירה קפדנית ביותר של מטופלות, הערכת סיכונים יסודית וייעוץ שקוף. שילוב מורכב זה של יתרונות וסיכונים מדגיש את הצורך הקריטי בקבלת החלטות מותאמת אישית ובסטרטפיקציה מתמשכת של הסיכונים.

3.6. תפקוד קוגניטיבי: השפעות ושיקולים

בסך הכל, MHT לא הראה השפעות כלליות על ציוני תחומים קוגניטיביים.27 טיפול באסטרוגן בלבד שהחל עקב גיל מעבר כירורגי נקשר לשיפור בתפקוד הקוגניטיבי הגלובלי.27 טיפול באסטרוגן שהחל באמצע החיים או בסמוך לתחילת גיל המעבר נקשר לשיפור בזיכרון מילולי; עם זאת, התחלה מאוחרת יותר בחיים לא הראתה השפעות כאלה.27 טיפול משולב באסטרוגן-פרוגסטרון לגיל מעבר ספונטני נקשר לירידה בציוני בדיקת מיני-מנטל (MMSE), במיוחד כאשר ניתן לאוכלוסיות מבוגרות.27 משך טיפול ארוך משנה אחת נקשר להחמרה בזיכרון חזותי.27 קווים מנחים עיקריים קובעים במפורש כי MHT אינו מומלץ למניעת ירידה קוגניטיבית או דמנציה.5

הנתונים על תפקוד קוגניטיבי 27 מורכבים ביותר, ומראים יתרונות ספציפיים מסוימים (לדוגמה, זיכרון מילולי עם אסטרוגן בלבד בשלב מוקדם) אך גם קשרים שליליים (ירידה ב-MMSE עם EPT בשלב מאוחר, החמרה בזיכרון חזותי עם משך זמן ארוך). התובנה הקריטית ביותר היא שלמרות ממצאים מורכבים אלה, קווים מנחים עיקריים 5 קובעים באופן חד משמעי כי MHT אינו מיועד למניעת ירידה קוגניטיבית. כלומר, הראיות הכוללות אינן תומכות בו כאסטרטגיה להגנה קוגניטיבית. על קלינאים לא לרשום MHT בציפייה למנוע ירידה קוגניטיבית או דמנציה, ועל מטופלות לקבל מידע ברור על כך. הממצאים המורכבים ולעיתים סותרים מדגישים את הצורך במחקר ממוקד יותר כדי להבין השפעות קוגניטיביות ספציפיות באוכלוסיות שונות ועם פורמולציות ותזמונים שונים של MHT.

3.7. תוצאות בריאותיות פוטנציאליות אחרות

MHT עשוי להפחית את הסיכון לסוכרת, ובאמצעות שיפור בתנגודת לאינסולין, יכולות להיות לו השפעות חיוביות על גורמי סיכון קרדיווסקולריים אחרים כגון פרופילי שומנים ותסמונת מטבולית.12 אלינזנטנט, טיפול לא-הורמונלי כפול ממוקד לנוירוקינין, הראה שיפורים מובהקים סטטיסטית בהפרעות שינה ובאיכות חיים הקשורה לגיל המעבר, לצד הפחתת VMS, בניסויים קליניים.3 זה מדגיש את הפוטנציאל של טיפולים לא-הורמונליים ממוקדים לטפל במספר תסמינים.

מעבר לתסמיני גיל המעבר העיקריים, ל-MHT יש השפעות מטבוליות מועילות.12 במקביל, פיתוח תרופות לא-הורמונליות ספציפיות ביותר כמו אלינזנטנט 3 עבור VMS ובעיות איכות חיים קשורות מסמל מגמה חשובה. הדבר מצביע על כך שעתיד ניהול גיל המעבר עשוי לכלול יותר ויותר תרופות לא-הורמונליות ממוקדות לתסמינים ספציפיים, מה שעשוי להפחית את הצורך בחשיפה הורמונלית סיסטמית. הדבר מצביע על מעבר לגישה של רפואה מדויקת יותר בניהול גיל המעבר. בחירת הטיפול עשויה לקחת בחשבון לא רק את הקלת התסמינים אלא גם השפעות מטבוליות רחבות יותר וזמינות של חלופות לא-הורמונליות שיכולות לטפל במספר תסמינים ללא הסיכונים הסיסטמיים הקשורים להורמונים.

טבלה 2: סיכום ראיות ליתרונות וסיכונים של MHT

תסמין/מצב	תועלת (כן/לא/ניואנס)	סיכון (כן/לא/ניואנס)	ממצאים ושיקולים עיקריים	מקורות רלוונטיים
תסמינים וזומוטוריים (גלי חום, הזעות לילה)	כן (היעיל ביותר)	נמוך (תופעות לוואי כמו רגישות בשדיים, נפיחות)	מפחית VMS בעד 80%. אסטרוגן סיסטמי הוא תקן הזהב. אפשרויות לא-הורמונליות (לדוגמה, פזולינטנט) גם יעילות.	1
תסמונת גניטואורינרית של גיל המעבר (GSM)	כן (יעיל ביותר)	נמוך מאוד (טיפול מקומי)	מקל על יובש בנרתיק, גירוד, כאב ביחסי מין ותסמיני שלפוחית השתן. אסטרוגן וגינלי במינון נמוך מומלץ.	5
צפיפות מינרלית של העצם (BMD) ומניעת שברים	כן (יעיל ביותר)	נמוך (פרופיל חיובי בדרך כלל)	מגן מפני אוסטאופורוזיס ומפחית סיכון לשברים. MHT משולב יעיל יותר ל-BMD מאסטרוגן בלבד. משופר על ידי פעילות גופנית.	1
הפרעות שינה ומצב רוח	ניואנס (תועלת עקיפה)	נמוך	עשוי לשפר שינה ומצב רוח, לרוב כתוצאה מהקלת VMS. ייתכן שיידרשו טיפולים ממוקדים אחרים אם זו הדאגה העיקרית.	1
מחלת לב וכלי דם (בסך הכל)	ניואנס (תלוי תזמון)	כן (שבץ, VTE)	יתרונות: ירידה בתמותה מכל סיבה/אירועים קרדיווסקולריים אם החל <10 שנים לאחר גיל המעבר או <60 שנים. משפר FMD. סיכונים: מגביר סיכון לשבץ (RR 1.23) ו-VTE (RR 1.86) ללא קשר לתזמון. לא למניעה ראשונית/שניונית.	2
תפקוד קוגניטיבי ודמנציה	ניואנס (מקרים ספציפיים)	ניואנס (ירידה מסוימת נצפתה)	אין השפעה כוללת על קוגניציה. אסטרוגן בלבד לגיל מעבר כירורגי שיפר קוגניציה גלובלית. ET באמצע החיים שיפר זיכרון מילולי. EPT בשלב מאוחר קשור לירידה ב-MMSE. לא מומלץ למניעת ירידה קוגניטיבית.	5
סרטן השד	ניואנס (תלוי סוג)	כן (HT משולב), ניואנס (אסטרוגן בלבד)	HT משולב: סיכון מוגבר לאחר כ-5.6 שנים. HT אסטרוגן בלבד: עשוי להפחית סיכון לאחר כ-7 שנים. הסיכון משתנה לפי סוג, מינון, משך, דרך מתן ותזמון.	2
סרטן רירית הרחם	לא רלוונטי	כן (אסטרוגן ללא פרוגסטוגן)	סיכון מוגבר עם טיפול באסטרוגן בלבד אם הרחם שלם. נמנע על ידי הוספת פרוגסטוגן.	1
סרטן השחלות	לא רלוונטי	כן (עלייה קטנה)	עלייה קטנה בסיכון לסוג סרוזי עם שימוש עכשווי/לאחרונה ב-MHT.	5
מחלת כיס המרה	לא רלוונטי	כן	סיכון מוגבר עם MHT.	5
סוכרת	כן (סיכון מופחת)	לא רלוונטי	MHT מפחית באופן ניכר את הסיכון לסוכרת ומשפר תנגודת לאינסולין.	12

4. סיכונים ושיקולי בטיחות של טיפול הורמונלי

חלק זה יפרט בקפדנות את הסיכונים הפוטנציאליים ותופעות הלוואי הקשורות ל-MHT, תוך שימת דגש על הגורמים המשפיעים על סיכונים אלו ועל חשיבות ההערכה האישית.

4.1. סיכון לסרטן השד: בחינה מפורטת

טיפול משולב באסטרוגן-פרוגסטרון (EPT) קשור לסיכון מוגבר לסרטן השד, במיוחד לאחר כ-5.6 שנות שימוש.21 עם זאת, טיפול באסטרוגן בלבד (ET) עשוי להיות קשור לסיכון מופחת לסרטן השד לאחר כ-7 שנות שימוש.21 החשש מסרטן השד היה הסיבה העיקרית לירידה המשמעותית בשימוש ב-MHT בעקבות פרסום ממצאי מחקר יוזמת בריאות האישה (WHI).25 הסיכון הכולל לסרטן השד עם MHT משתנה בהתאם לסוג ההורמון הספציפי, המינון, משך הטיפול, דרך המתן ותזמון ההתחלה.5 בעוד היסטוריה משפחתית של סרטן השד או סטטוס חיובי ל-BRCA הם גורמי סיכון לסרטן השד, שימוש ב-MHT אינו נראה כמגביר את הסיכון היחסי לסרטן השד במקרים ספציפיים אלו לאחר כריתת שחלות מניעתית.5

הממצאים 21 מבחינים בבירור בין הסיכון לסרטן השד הקשור ל-HT משולב (מוגבר) לבין HT באסטרוגן בלבד (עשוי להיות מופחת). זה מאתגר ישירות את הנרטיב הכללי "HRT גורם לסרטן השד" שעלה ממחקר WHI.25 הניואנס הוא קריטי: לא כל HRT, אלא סוגים ומשכים ספציפיים נושאים סיכון זה. הבנה מפורטת זו חיונית לייעוץ מדויק למטופלת. על קלינאים לחנך מטופלות כי הסיכון לסרטן השד אינו אחיד בכל משטרי ה-MHT, וכי סוג ה-MHT ומשך השימוש הם קובעים מרכזיים. זה מאפשר הערכת סיכונים מדויקת יותר ובחירת הטיפול המתאים ביותר, במיוחד עבור נשים עם רחם הזקוקות לפרוגסטוגן.

4.2. סיכונים קרדיווסקולריים: שבץ מוחי ופקקת ורידים

MHT מגביר באופן עקבי את הסיכון לשבץ מוחי (סיכון יחסי = 1.23) ופקקת ורידים (VTE) (RR = 1.86) בנשים לאחר גיל המעבר.22 סיכון זה נצפה גם עם התחלה מוקדמת של MHT.22 אסטרוגנים דרך הפה ידועים כמפחיתים פיברינוליזה, ותורמים לסיכון גבוה יותר ל-VTE.20 אסטרוגנים לא-אוראליים (טרנסדרמליים), על ידי הימנעות מאפקט המעבר הראשון בכבד, משפיעים באופן מינימלי על פרמטרי קרישה, מה שהופך אותם לדרך מועדפת עבור נשים בסיכון מוגבר ל-VTE.6 הסיכון ל-VTE עולה עם הגיל ומדד מסת הגוף (BMI), במיוחד בשנים הראשונות לטיפול.20 סקר אוכלוסייה לתרומבופיליה בדרך כלל אינו מומלץ; עם זאת, ניתן לשקול סקר סלקטיבי בהתבסס על היסטוריה אישית ומשפחתית.20

בעוד MHT בדרך כלל מגביר את הסיכון ל-VTE, המידע 6 מדגיש במיוחד כי אסטרוגנים לא-אוראליים (טרנסדרמליים) משפיעים באופן משמעותי פחות על קרישה בהשוואה לצורות אוראליות. זה מזהה גורם הניתן לשינוי המשפיע ישירות על סיכון מרכזי. הדבר מספק אסטרטגיה קלינית חיונית: עבור נשים הזקוקות ל-MHT ובעלות סיכון מוגבר ל-VTE, יש לשקול בחום את הדרך הטרנסדרמלית כחלופה בטוחה יותר לפורמולציות אוראליות. זה מאפשר הפחתת סיכונים תוך מתן הקלה סימפטומטית, ומדגיש את חשיבות התאמת הטיפול לפרופילי סיכון אישיים.

4.3. סיכונים לסרטן רירית הרחם וסרטן השחלות

נטילת אסטרוגן ללא פרוגסטוגן אצל נשים עם רחם שלם עלולה להוביל להתעבות רירית הרחם (היפרפלזיה אנדומטריאלית) ולהגביר באופן משמעותי את הסיכון לסרטן רירית הרחם.1 טיפול משולב מתמשך ב-HT נקשר גם הוא לסיכון מוגבר לסרטן רירית הרחם.2 שימוש עכשווי ולאחרונה ב-MHT קשור לעלייה קטנה בסיכון לסרטן שחלות מסוג סרוזי.5

המסר העקבי והחזק במקורות רבים 1 לגבי הצורך בפרוגסטוגן עבור נשים עם רחם כדי למנוע סרטן רירית הרחם הוא יחס ישיר של סיבה ותוצאה. זו אינה רק המלצה, אלא דרישת בטיחות יסודית. הדבר מחזק את העובדה כי הכללת פרוגסטוגן ב-MHT עבור נשים עם רחם היא מרכיב בלתי ניתן למשא ומתן לבטיחות המטופלת. זה מצביע על כך שבעוד MHT נושא סיכונים, חלקם ניתנים לניהול באמצעות שיטות מרשם מתאימות ועמידה בקווים מנחים מבוססים. דימום וגינלי בלתי מתוזמן מתמשך אצל נשים המטופלות ב-MHT צריך תמיד להוביל להערכה לשלילת פתולוגיה אנדומטריאלית.6

4.4. מחלת כיס המרה ותופעות לוואי אחרות

MHT עשוי להגביר את הסיכון למחלת כיס המרה.5 תופעות לוואי נפוצות, אם כי בדרך כלל פחות חמורות, הקשורות למינונים טיפוסיים של MHT כוללות רגישות בשדיים, דימום וגינלי, נפיחות וכאבי ראש.7 אלו יכולים להשפיע על סבילות המטופלת ועל היענותה לטיפול.

בעוד סיכונים גדולים ומסכני חיים כמו סרטן ו-VTE הם בעלי חשיבות עליונה, המידע גם מדגיש תופעות לוואי פחות חמורות אך נפוצות.5 תופעות לוואי אלו, שלעיתים קרובות מתעלמים מהן, עלולות להשפיע באופן משמעותי על איכות חיי המטופלת ועל נכונותה להמשיך בטיפול. על קלינאים לדון באופן יזום בתופעות לוואי נפוצות אלו עם מטופלות. ניהול תופעות לוואי "מטרידות" אלו באמצעות התאמות מינון, פורמולציות חלופיות (לדוגמה, מינונים נמוכים יותר, דרכי מתן שונות) או טיפול תומך יכול להיות קריטי לשיפור היענות המטופלת ושביעות רצונה הכללית מ-MHT.

4.5. חשיבות הערכת סיכונים אישית

הסיכונים והיתרונות הכוללים של MHT משתנים באופן משמעותי בהתאם לסוג ההורמון הספציפי, המינון, משך השימוש, דרך המתן, ובאופן קריטי, תזמון ההתחלה ביחס לתחילת גיל המעבר.5 החלטות טיפוליות צריכות להיות תמיד מותאמות אישית, תוך שילוב הערכה יסודית של ההיסטוריה הרפואית האישית והמשפחתית של האישה, מצבה הבריאותי הנוכחי ופרופיל הסיכון המתפתח.5 הערכה מחודשת תקופתית של פרופיל התועלת-סיכון חיונית לאורך כל מהלך ה-MHT.5

הנושא החוזר ונשנה בכל הקווים המנחים העיקריים (NAMS, Endocrine Society, ACOG) 5 הוא הצורך המוחלט בהתאמה אישית, קבלת החלטות משותפת והערכה מחודשת מתמשכת. זהו לא רק המלצה אלא עיקרון יסודי לטיפול MHT בטוח ויעיל. הוא מכיר בכך שמצב בריאותה של אישה ופרופיל הסיכון שלה הם דינמיים. עיקרון זה הופך את מתן MHT מפרוטוקול סטטי לתהליך דינמי, ממוקד מטופלת. הוא מטיל אחריות משמעותית על הקלינאי להערכה מתמשכת, התאמת הטיפול ותקשורת ברורה, תוך הבטחה שהטיפול יישאר מתאים ככל שבריאותה של המטופלת ומסע גיל המעבר שלה מתפתחים.

5. קווים מנחים והמלצות קליניות לשימוש ב-MHT

חלק זה יסכם את הקווים המנחים וההמלצות הקליניות העדכניים של אגודות רפואיות מובילות, ויספק הנחיות מעשיות לשימוש נכון ב-MHT.

5.1. עקרונות מפתח: התאמה אישית, קבלת החלטות משותפת והערכה מחודשת תקופתית

MHT חייב להיות מותאם אישית ביותר ומותאם לתסמינים הספציפיים של כל אישה, להיסטוריה הרפואית האישית והמשפחתית שלה, לתוצאות בדיקות רלוונטיות, ולהעדפותיה וציפיותיה.5 הייעוץ צריך להעביר בבירור את היתרונות והסיכונים של MHT, רצוי באמצעות מספרים אבסולוטיים ולא שינויים באחוזים, כדי לאפשר קבלת החלטה מושכלת על ידי האישה וספק שירותי הבריאות שלה.12 MHT לא צריך להיות מומלץ ללא אינדיקציה ברורה לשימוש בו.12 נשים המטופלות ב-MHT צריכות לעבור ייעוץ שנתי לפחות, כולל בדיקה גופנית, עדכון היסטוריה רפואית, בדיקות רלוונטיות ודיון על אורח חיים והצורך המתמשך בטיפול.6

ההדגשה העקבית על "התאמה אישית", "קבלת החלטות משותפת" ו"הערכה מחודשת תקופתית" במקורות סמכותיים מרובים 5 מסמלת שינוי עמוק בניהול MHT. זה חורג מגישה נוקשה ואחידה, במיוחד בתגובה למורכבויות שנחשפו על ידי מחקרים כמו WHI.12 עיקרון זה הוא יסודי לפרקטיקת MHT המודרנית. הוא מצביע על כך שטיפול MHT יעיל ובטוח דורש דיאלוג שיתופי מתמשך בין הקלינאי למטופלת, תוך התאמת תוכנית הטיפול ככל שהתסמינים, המצב הבריאותי והראיות מתפתחים. הוא מעצים את המטופלות להיות משתתפות פעילות בטיפול שלהן תוך הדגשת תפקידו של הקלינאי במתן מידע מקיף וחסר פניות.

5.2. המלצות לפי גיל וזמן מאז תחילת גיל המעבר

יתרונות MHT בדרך כלל עולים על הסיכונים עבור נשים בריאות עם תסמינים, שהן צעירות מ-60 שנים או בתוך 10 שנים מתחילת גיל המעבר.5 מצב זה מכונה לעיתים קרובות "חלון ההזדמנויות".12 עבור נשים המתחילות MHT יותר מ-10 שנים לאחר תחילת גיל המעבר או שהן בנות 60 שנים ומעלה, יחס התועלת-סיכון נראה פחות חיובי עקב סיכונים אבסולוטיים גדולים יותר למחלת לב כלילית, שבץ מוחי, פקקת ורידים ודמנציה.5 עבור נשים צעירות עם גיל מעבר מוקדם (לפני גיל 40) או גיל מעבר מוקדם (לפני גיל 45), MHT מומלץ עד לגיל הממוצע של גיל המעבר הטבעי (בסביבות 50-52 שנים) לטיפול בתסמינים וזומוטוריים ושמירה על העצם, בתנאי שאין התוויות נגד.1 אין נתונים התומכים בהפסקה שגרתית של MHT בנשים בנות 65 שנים ומעלה. ניתן לשקול המשך טיפול מעבר לגיל 65 עבור VMS מתמשכים, בעיות איכות חיים או מניעת אוסטאופורוזיס לאחר הערכה וייעוץ מתאימים של יתרונות וסיכונים.5

נקודות הגיל והזמן מאז גיל המעבר (מתחת ל-60 / בתוך 10 שנים לעומת מעל 60 / מעל 10 שנים) 1 הן המלצה חזקה ומבוססת ראיות המהווה את אבן הפינה של מתן MHT מודרני. "השערת התזמון" זו נתמכת שוב ושוב על ידי ארגונים גדולים. ההנחיה הספציפית לגיל מעבר מוקדם/מוקדמת 1 גם מדגישה אוכלוסייה שעבורה MHT מועיל במיוחד עקב חסר אסטרוגן ממושך. משמעות הדבר היא ש-MHT בדרך כלל בטוח יותר ומועיל יותר כאשר הוא מתחיל קרוב יותר לתחילת גיל המעבר. עם זאת, הוא גם מבהיר כי MHT אינו בהכרח התווית נגד עבור נשים מבוגרות אם התסמינים נמשכים והסיכונים מנוהלים בקפדנות. הוא מדגיש כי ההחלטה להתחיל או להמשיך MHT חייבת להיות תמיד דינמית, תוך התחשבות במצב הבריאותי המתפתח ובפרופיל הסיכון של האישה.

5.3. הנחיות מאגודות רפואיות מובילות (NAMS, Endocrine Society, ACOG)

החברה לגיל המעבר (לשעבר NAMS): קובעת כי HT הוא הטיפול היעיל ביותר עבור VMS ו-GSM והוכח כמונע איבוד עצם ושברים.5 הם מדגישים התאמה אישית וקבלת החלטות משותפת.5

החברה האנדוקרינית (Endocrine Society): ממליצה על אסטרדיול טרנסדרמלי (מדבקה, ג'ל או תרסיס) כטיפול קו ראשון עבור נשים בסיכון בינוני למחלות לב וכלי דם, בשל השפעותיו השליליות הפחותות על לחץ דם, טריגליצרידים ומטבוליזם פחמימות.6 עבור נשים בסיכון מוגבר לפקקת ורידים, מומלצת דרך מתן לא-אוראלית של ET במינון היעיל הנמוך ביותר.6 הם מדגישים את הצורך בייעוץ לגבי הסיכון הפוטנציאלי המוגבר לסרטן השד במהלך ולאחר הפסקת EPT, ואת חשיבות ההיענות לבדיקות סקר סרטן השד המתאימות לגיל.6

הקולג' האמריקאי למיילדות וגינקולוגים (ACOG): קובע כי HT סיסטמי (אוראלי וטרנסדרמלי) הוא הטיפול היעיל ביותר לתסמינים וזומוטוריים הקשורים לגיל המעבר.7 הם ממליצים לתת HT סיסטמי במינון הנמוך ביותר ולמשך התקופה הקצרה ביותר האפשרית כדי להפחית את הסיכון לאירועים חמורים, כגון מחלת תרומבואמבולית וסרטן השד.7 ACOG מציין כי אסטרוגן יעיל להקלה על תסמינים וגינליים אטרופיים הקשורים לגיל המעבר, וכי כל האסטרוגנים במינון נמוך מאושרים על ידי ה-FDA לאינדיקציה זו. עבור נשים עם תסמינים וגינליים בלבד, מומלץ טיפול מקומי.7 הם גם מזהים טיפולים לא-הורמונליים יעילים עבור VMS, כגון מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRIs) ונוירואדרנלין (SNRIs), גאבאפנטין ואוקסיבוטינין.7

6. מסקנות והמלצות

השימוש בטיפול הורמונלי בגיל המעבר (MHT) הוא תחום מורכב ומתפתח, המצריך הבנה מעמיקה של יתרונותיו, סיכוניו והתאמתו לכל אישה באופן אישי. גיל המעבר הוא חוויה אינדיבידואלית ביותר, ובעוד MHT נותר הטיפול היעיל ביותר עבור תסמינים וזומוטוריים ותסמונת גניטואורינרית של גיל המעבר, ישנם גם שיקולים משמעותיים לגבי בטיחותו.

הראיות מצביעות על כך ש-MHT יעיל ביותר בהקלה על גלי חום והזעות לילה, וכן בטיפול בתסמינים וגינליים ושתן מקומיים. הוא גם מציע הגנה משמעותית מפני איבוד עצם ושברים, במיוחד כאשר הוא משולב עם פעילות גופנית מובנית. יתרונות עקיפים כוללים שיפור בשינה ובמצב הרוח, לרוב כתוצאה מהקלת תסמינים מטרידים. בנוסף, ישנם נתונים המצביעים על הפחתת סיכון לסוכרת ושיפור בפרופילים מטבוליים.

עם זאת, MHT אינו חף מסיכונים. סיכונים קרדיווסקולריים, כולל עלייה בסיכון לשבץ מוחי ופקקת ורידים, קיימים ללא קשר לתזמון תחילת הטיפול. הסיכון לסרטן השד משתנה בהתאם לסוג הטיפול, כאשר טיפול משולב באסטרוגן-פרוגסטרון נושא סיכון מוגבר, בעוד טיפול באסטרוגן בלבד עשוי להפחית את הסיכון. סרטן רירית הרחם הוא סיכון משמעותי אם אסטרוגן ניתן ללא פרוגסטוגן לנשים עם רחם שלם. חשוב לציין כי MHT אינו מומלץ למניעת ירידה קוגניטיבית או דמנציה, והשפעותיו על תפקוד קוגניטיבי מורכבות ותלויות תזמון.

ההבחנה בין הורמונים "זהים לגוף" מוסדרים לבין הורמונים "ביו-זהים מורכבים" בלתי מוסדרים היא קריטית לבטיחות המטופלת. ארגונים רפואיים מובילים מדגישים בחום את השימוש בתכשירים מאושרים ומוסדרים, ומזהירים מפני הסכנות הכרוכות במוצרים מורכבים שאינם נתונים לבקרת איכות קפדנית.

המלצות קליניות מדגישות את החשיבות העליונה של גישה מותאמת אישית לטיפול ב-MHT. החלטות צריכות להתבסס על הערכה יסודית של תסמיני האישה, היסטוריה רפואית, גורמי סיכון, העדפות אישיות ו"חלון ההזדמנויות" הטיפולי (בדרך כלל מתחת לגיל 60 או בתוך 10 שנים מתחילת גיל המעבר). קבלת החלטות משותפת בין המטופלת לרופא היא חיונית, כאשר יש לספק מידע ברור וחסר פניות על היתרונות והסיכונים. הערכה מחודשת תקופתית של פרופיל התועלת-סיכון היא הכרחית לאורך כל הטיפול.

לסיכום, MHT הוא כלי טיפולי רב עוצמה לניהול תסמיני גיל המעבר, אך יש להשתמש בו בזהירות ובאופן מושכל. ההתפתחות המתמשכת של טיפולים לא-הורמונליים ממוקדים מציעה גם אפשרויות חשובות עבור נשים שאינן יכולות או מעדיפות לא להשתמש בהורמונים. המפתח לטיפול מיטבי בגיל המעבר טמון בגישה הוליסטית, מבוססת ראיות ומותאמת אישית, המשלבת התערבויות פרמקולוגיות עם שינויים באורח החיים, תוך מתן עדיפות לבטיחות המטופלת ואיכות חייה.

Works cited

1. Hormone replacement therapy | The BMJ, accessed June 2, 2025, https://www.bmj.com/content/344/bmj.e763
2. HRT for treating menopause: known unknowns | The BMJ, accessed June 2, 2025, https://www.bmj.com/content/381/bmj.p1364
3. Elinzanetant Significantly Reduces Frequency of Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Endocrine Therapy for Breast Cancer in Phase III Oasis-4 Study – BioSpace, accessed June 2, 2025, https://www.biospace.com/press-releases/elinzanetant-significantly-reduces-frequency-of-moderate-to-severe-vasomotor-symptoms-associated-with-endocrine-therapy-for-breast-cancer-in-phase-iii-oasis-4-study
4. The Lancet: Experts warn about the overmedicalisation of …, accessed June 2, 2025, https://www.eurekalert.org/news-releases/1036090
5. Menopause hormone therapy: Is it right for you? – Mayo Clinic, accessed June 2, 2025, https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/menopause/in-depth/hormone-therapy/art-20046372
6. Treatment of the Symptoms of Menopause Guideline Resources …, accessed June 2, 2025, https://www.endocrine.org/clinical-practice-guidelines/treatment-of-menopause
7. ACOG Releases Clinical Guidelines on Management of Menopausal Symptoms – AAFP, accessed June 2, 2025, https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2014/0901/p338.html
8. New Guidance from ACOG for Treatment of Women with Menopausal Symptoms, accessed June 2, 2025, https://www.jwatch.org/na33279/2014/01/13/new-guidance-acog-treatment-women-with-menopausal-symptoms
9. Impact of menopause hormone therapy, exercise, and … – Frontiers, accessed June 2, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/reproductive-health/articles/10.3389/frph.2025.1542746/full
10. Impact of menopause hormone therapy, exercise, and their combination on bone mineral density and mental wellbeing in menopausal women: a scoping review – PMC, accessed June 2, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12104296/
11. The Menopause Society: Hormone Therapy Statement – The ObG Project, accessed June 2, 2025, https://www.obgproject.com/2022/11/21/north-american-menopause-society-releases-2017-hormone-therapy-statement/
12. IMS updated recommendations on postmenopausal HRT – ResearchGate, accessed June 2, 2025, https://www.researchgate.net/publication/6343103_IMS_updated_recommendations_on_postmenopausal_HRT
13. Bioidentical Hormones and Body Identical … – Stella menopause, accessed June 2, 2025, https://www.onstella.com/the-latest/hrt/difference-between-bioidentical-hormones-and-body-identical-hormones/
14. Balance – Why menopause is more than just a natural transition, accessed June 2, 2025, https://www.balance-menopause.com/menopause-library/why-menopause-is-more-than-just-a-natural-transition/
15. Herbal remedies and complementary medicines for menopause symptoms – NHS, accessed June 2, 2025, https://www.nhs.uk/medicines/hormone-replacement-therapy-hrt/alternatives-to-hormone-replacement-therapy-hrt/herbal-remedies-and-complementary-medicines-for-menopause-symptoms/
16. The 2022 Hormone Therapy Position Statement of the North American Menopause Society, accessed June 2, 2025, https://www.menopause.org.au/hp/position-statements/the-2022-hormone-therapy-position-statement-of-the-north-american-menopause-society
17. Bioidentical hormones: Are they safer? – Mayo Clinic, accessed June 2, 2025, https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/menopause/expert-answers/bioidentical-hormones/faq-20058460
18. thebms.org.uk, accessed June 2, 2025, https://thebms.org.uk/wp-content/uploads/2024/09/04-BMS-ConsensusStatement-Non-hormonal-based-treatments-SEPT2024-A.pdf
19. New Recommendations for Nonhormonal Therapies for Menopause …, accessed June 2, 2025, https://www.uspharmacist.com/article/new-recommendations-for-nonhormonal-therapies-for-menopause-symptoms
20. Full article: IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy, accessed June 2, 2025, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13697130701361657
21. Long‐term hormone therapy for perimenopausal and …, accessed June 2, 2025, https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD004143.pub5//ro
22. The benefits and risks of menopause hormone therapy for the …, accessed June 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38263123/
23. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post …, accessed June 2, 2025, https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD002229.pub4/abstract
24. Hormone Therapy and Biological Aging in… : JAMA Network Open – Ovid, accessed June 2, 2025, https://qa-hub2.ovid.com/journals/janop/fulltext/10.1001/jamanetworkopen.2024.30839~hormone-therapy-and-biological-aging-in-postmenopausal-women
25. OUCI, accessed June 2, 2025, https://ouci.dntb.gov.ua/?backlinks_to=10.1016/j.beem.2021.101578
26. www.buffalo.edu, accessed June 2, 2025, https://www.buffalo.edu/ubnow/stories/2024/06/wactawski-wende-jama-whi#:~:text=The%20most%20recent%20JAMA%20paper,alone%20likely%20outweigh%20the%20risks.
27. Systematic review and meta-analysis of the effects of menopause …, accessed June 2, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38501109/